COLESTEROLO E DINTORNI
Sappiamo che un incremento dei valori di colesterolo dell 1% in una popolazione aumenta del 2% il rischio di malattie cardiovascolari e sappiamo anche un colesterolo inferiore a 150 mg/dl è fortemente protettivo verso la cardiopatia ischemica. Questa però è statistica sui grandi numeri, che obbedendo alle leggi dell’ epidemiologia, ci informa quanti saranno i malati di infarto non conosciamo il nome di chi si ammalerà.. Paradossalmente il clinico è obbligato ad utilizzare lo stesso metodo probabilistico “di massa” sul singolo paziente. Si parte quindi da un valore di colesterolemia che probabilmente darà infarto, si inscrive quel valore in una probabile dislipidemia, si prescrive un farmaco che probabilmente ridurrà il rischio di malattia. Si può valutare nell’ individuo con estrema facilità la riduzione immediata dei valori di colesterolo ma con estrema difficoltà nel corso degli anni il beneficio vero della protezione cardiovascolare. Non ostante questo paradosso metodologico i farmaci ipolipidemizzanti in Italia da anni sono in classifica dei 20 principi attivi più venduti e costituiscono uno dei più robusti blockbuster delle multinazionali del farmaco. Nel nostro paese , la sola spesa derivata dai primi quattro principi attivi vale quasi 2 miliardi di Euro l’ anno (Tab 1)
IPOLIPIDEMIZZANTI PRESCRITTI IN ITALIA (un mese)
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Nome |
Valore |
% Valore |
n° Fustelli |
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Atorvastatina Calcio Triidrato |
32.479.502,94 |
3,0% |
847.237 |
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Simvastatina |
24.874.545,94 |
2,3% |
750.211 |
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Rosuvastatina Sale Di Calcio |
13.848.328,52 |
1,3% |
492.173 |
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Pravastatina Sodica |
11.210.922,05 |
1,0% |
520.241 |
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Omega Polienoici (esteri Etilici Di Acidi Grassi Polinsaturi) |
10.137.474,68 |
0,9% |
547.665 |
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Totali |
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92.550.774,13
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8,5% |
3.157.527,00
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Fonte: Federfarma, Periodo di riferimento: Gennaio 2007
Cercheremo di analizzare bene i segmenti decisionali che interessano il clinico.
L’ interpretazione analitica della colesterolemia.
Il paziente viene a visita portando spesso valori di colesterolo totale e frazioni da un unico esame o da più valori analitici provenienti da laboratori diversi. Al clinico conviene ricordare che inscrivere un paziente in una classe di rischio, o iniziare una terapia con in mano pochi dati e poco confrontabili è una operazione fallace. C’è infatti una forte variabilità dei valori intraindividuali del colesterolo, vale a dire che i valori cambiano sensibilmente giorno per giorno. A queste oscillazioni fisiologiche si deve aggiungere la variabilità analitica propria del metodo di laboratorio usato. Variabilità biologica intra-individuale, inter-individuale e variabilità analitica costituiscono le voci che “fanno la differenza” tra il valore “vero” posseduto in quel momento dal paziente e quello “letto sulla carta”.Se le oscillazioni in più o meno sono in fase e quindi si sommano, lo scarto tra valore reale e analita letto può essere considerevole. Lo scarto tra valore vero e valore letto ha una immediata conseguenza clinica: se la la differenza critica della colesterolemia totale è intorno al 18%, con un decremento tra due valori consecutivi di colesterolo il primo di 300 ed un successivo di 250 non può essere dimostrata l’ efficacia della terapia poiche è possibile che le oscillazioni siano casuali. Solo se il valore diminuisce oltre la differenza critica si puo essere certi che la terapia sia efficace. Questo spiega tra l’ altro la frustrazione per l’ apparente scarsa efficacia degli interventi di tipo dietetico. Poichè tali interventi in genere hanno un potere di riduzione che oscilla tra il 10 ed il 20 % può accadere di trovare dei valori analitici successivi alla dieta stessa addirittura maggiori rispetto ai precedenti e non si potrà escludere che la variazione tra i due dati possa essere determinato dall'effetto combinato tra la variabilità biologica intra-individuale e la variabilità analitica.
La classificazione delle dislipidemie
Per molti anni è stata utilizzata la classificazione di Fredrickson adottata anche da WHO /Tab 2)
che aveva il pregio di essere estremamente semplice e che inquadrava in 5 fenotipi le dislipidemie basandosi su valori di colesterolo e trigliceridi e sul dosaggio delle lipoproteine . Il progresso nelle ricerche ha fatto evolvere la classificazione in una più complessa basata sulla genetica : la diagnosi necessita di complesse ricerche possibili solo in laboratori di secondo livello. Rimanendo alle sole dislipidemie che implicano elevati valori di colesterolo si devono ricordare.
Ipercolesterolemia Poligenica con esordio in età adulta, valori di colesterolo totale tra 250- 300 mg/dl ed incremento di apoB. I Trigliceridi e le HDL sono nella norma.
Un quinto degli individui è affetto dalla patologia nelle famiglie colpite
Ipercolesterolemia Familiare (Familial Hypercholesterolemia, FH) con prevalenza 1:500. Ha trasmissione autosomica dominante la diagnosi è certa con colesterolo superiori a 260 mg/dL (in età < 16 anni) o a 290 mg/dL (in età > 16 anni)2 o di LDLc > 190 mg/dL, e presenza di xantomi tendinei (per lo più al dorso delle mani o al tendine di Achille) o ad arco corneale (in età inferiore a 45 anni) nello stesso paziente o nei parenti di I o II grado.
La diagnosi è possibile quando il paziente con valori di colesterolo sopraindicati ha anamnesi familiare di infarto miocardico in età < 50 anni o il reperto dei valori di colesterolo elevati in parenti di I o di II grado (anche in assenza di lesioni cutanee).
La forma omozigote molto grave ha prevalenza di 1 caso su 1.000.000
Esiste una forma autosomica recessiva in cui non è presente il coinvolgimento del 50% dei familiari di I grado.
Iperlipidemia Familiare Combinata (FCH) Soggetti della stessa famiglia hanno colesterolo e/o trigliceridi elevati con variabilità anche intraindividuale, per cui lo stesso paziente puo nel tempo manifestare variazioni feniotipiche di ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia. Vi è un’aumentata sintesi (o da un ridotto catabolismo) dell’apoB, i cui livelli plasmatici sono aumentati.La diagnosi si pone con -Trigliceridi > 180 mg/dl e apoB > 125 mg/dl. La variabilità fenotipica può anche portare, per periodi di tempo limitati, ad un pattern normolipidemico devono essere escluse iperlipidemie secondarie, e deve essere documentata CHD prematura e/o complicanze gravi dell’aterosclerosi
Dislipidemia di tipo III (Broad Beta Disease) esordio in età adulta con incremento di colesterolo e trigliceridi in egual misura ha xantomi cutanei palmari e tuberosi geneticamente ha una variante
dell’apo E (presenza del genotipo omozigote dell’Apo E2 (E2/2)). Ha aterosclerosi grave e precoce
. La diagnosi specifica è di competenza di Centri ad alta specializzazione.
Difetto familiare di apo B (Familial defective apoB) con ipercolesterolemia moderata per aumento delle LDL. Prevalenza di 1:500-700 soggetti. E’ presente un difetto morfologico dell’ Apo B.
L'identificazione degli individui a rischio coronarico aumentato : le carte del rischio
Considerata l’ eziologia multifattoriale della cardiopatia ischemica, il solo valore della colesterolemia e delle sue frazioni non puo’ bastare per prendere decisioni terapeutiche.
L'uso del Rischio Globale Assoluto (RGA) rispetta l'eziologia multifattoriale della malattia cardiovascolare, perché viene stimato per ogni individuo osservato a partire dai principali fattori di rischio presenti. Il rischio globale assoluto deve essere determinato dopo tre mesi di dieta e prevede l’ uso di piu variabili come la colesterolemia totale, la pressione arteriosa il fumo di sigarette, oltre all'età ed al sesso di appartenenza . Se il rischio globale Assoluto è maggiore al 20% a 10 anni si puo’ iniziare una terpia ipolipidemizzante. Le carte del rischio prodotte dall Istituto Superiore di Sanita’(fig 1) all’ interno del progetto Cuore sono il prodotto di studi di popolazione mediterranea, ed esprimono a parita di variabili un rischio cardiovascolare considerevolmente piu basso rispetto alle funzione derivete dagli studi Nordeureopei e da Framingham. Le carte non consentono la valutazione del rischio per popolazioni di eta maggiore di 70 anni. Va tuttavia osservato che le carte del rischio, vanno utilizzate dopo la valutazione clinica del paziente basata su interpretazione corretta dei valori ematochimici, esame obiettivo per evidenziare segni di dislipidemia ed eventuali esami strumentali per una corretta diagnosi di dislipidemia aterogena. Una donna di 50 anni con diagnosi di ipercolesterolemia familiare va trattata a prescindere dalle carte del rischio stesse. In quanto una dislipidemia familiare costituisce rischiocardovascolare accertato.
L’uso dei farmaci
Gli inibitori della HMG-Coa reduttasi (statine) sono tra i farmaci più venduti nel mondo occidentale: una serie impressionante di studi ne ha determinato l’ efficacia. Sull’ argomento attualmente, considerando solo i trials clinici, la ricerca propone piu’ di 700 articoli indicizzati Uno dei primi è stato lo Scandinavian Simvastatin Study (4S), del 1994, in cui stati arruolati 4444 pazienti tra i 35 e 70 anni, affetti da angina o pregresso infarto e con livelli di TC compresi tra 212 e 308 mg/dl. A cinque anni di terapia con simvastatina il colesterolo totale ha subito una riduzione del 25% e l'LDL del 35%. Gli eventi coronarici si sono ridotti del 34% e la morte coronarica del 42%. Il ruolo degli statine in prevenzione secondaria non è discutibile:vi è una consolidata evidenza che è necessario trattare un numero nel complesso ridotto di pazienti (circa 30 per 5-6 anni) per evitare un decesso. In prevenzione primaria il loro ruolo è meno chiaro In una recente meta-analisi sono stati utilizzati due outcomes per stimare il beneficio reale: la mortalità totale e gli eventi avversi gravi totali (SAE). In prevenzione primaria le statine non sembrano diminuire un dato importante come la mortalità totale (RR 0,95 95% CI 0.89-1.01). Nei trial che hanno riportato SAE, questi eventi non sono stati ridotti dalle statine. E’ stata dimostrata una riduzione assoluta degli eventi cardiovascolari (ARR) piccola , solo dell 1.5% con un NNT di 67 in 5 anni. Il beneficio terapeutico potrebbe essere in effetti limitato solo agli uomini ad alto rischio di 30-69 anni. Le statine infatti non hanno ridotto gli eventi coronarici totali in 10.990 donne dei trial metanalizzati (RR 0.98, 0.85 - 1.12) e similmente nei 3239 soggetti con età maggiore di 69 anni (RR 0.94, 0.77 - 1.15). ). Gli autori concludono che “la nostra analisi suggerisce che le statine per una riduzione dell’ assetto lipidico non dovrebbero prescritte in prevenzione primaria in donne di alcun'età o negli uomini con età maggiore di 69 anni “
L’ alternativa ai farmaci : dieta prodotti naturali, integratori
Ci sono alternative alle statine? E’ frequente tra gli operatori sanitari che trattano dislipidemie e patologie metaboliche avere l’ esigenza di reperire alternative terapeutiche in pazienti che riportano una qualche forma di intolleranza a tali farmaci, o esibiscono un rischio border line e non si è del tutto convinti della necessità del farmaco. Se escludiamo i farmaci non-statine attualmente in commercio -pochi e con diversi effetti collaterali- il panorama delle terapie dietetico naturalistiche non offre alternative terapeutiche egualmente efficaci:
La prima linea di difesa dietetica raccomanda specifiche quantità di nutrienti con un intake di colesterolo minore di 200 mg al giorno,con meno del 7% dell’apporto calorico come grassi saturi.
I grassi totali permessi non dovrebbero superare il 30% delle calorie giornaliere
La seconda linea di difesa può essere consumare alimenti con stanoli/fitosteroli, noci o mandorle, tè, fibre solubili. Questo specifico pattern alimentare sembra ridurre LDL colesterolo almeno un 30% in piu’ che il solo approccio dietetico-riduttivo. Più specificatamente, 2 g al di di esteri di steroli vegetali riducono LDL-C in range 9-20%. Un RCT di 8 settimane in 167 soggetti in terapia con statine che consumavano stanoli vegetali incorporati in una margarina soffice vi era una riduzione del 12% dei valori di colesterolo totale e del 17% delle LDL. Stanoli e steroli dovrebbero essere evitati nella rara sitosterolemia familiare. Le fibre solubili o viscose come psyllium, guar e pectine riducono LDL senza modificare i trigliceridi Una metaanalisi di 67 studi controllati su 4 tipi di fibra solubile ( avena, psyllium, pectina e guar ha riportato una piccola ma significativa riduzione dei valori lipemici di CT (1.7 mg/dl per g di fibra solubile ) e LDL_C ( (1.9 mg/dl per g di fibra solubile ) . L’ entità dellla riduzione sembra uguale per tutti i tipi di fibra. Per la lori azione favorevole ETP III raccomanda almeno 5-10 grammi di fibra solubile al giorno. (90). I non tanti studi che hanno testato le noci hanno evidenziato una eccellente protezione cardiovascolare, maggiore della entità dei livelli di riduzione della lipemia. Omega Tre essenziali, Magnesio, folato arginina steroli vegetali probabilmente giocano un ruolo. Recente interesse hanno avuto integratori vegetali contenenti policosanolo, un composto di alcool-alifatici a lunga catena estratti da cera di canna da zucchero e sviluppato da ricercatori cubani più di un decennio fa.. La maggior parte degli studi pubblicati però è risultata condotta da laboratori legati agli stessi produttori della sostanza e sono stati patrocinati da una azienda con evidente interesse commerciale. Wang et al hanno segnalato che nè policosanolo dal canna da zucchero nè di provenienza da cere di riso potevano ridurre la biosintesi del colesterolo in criceti.
Un altro studio ha evidenziato ancora che policosanolo da germe di grano ( di composizione analoga alla miscela della canna da zucchero) non è efficace nel ridurre la colesterolemia del plasma in adulti umani.
Non solo nessun altro laboratorio ha confermato l’ effetto benefico del policosanolo della canna da zucchero in studi clinici ben progettati, ma diversi studi ben progettati hanno rigettato in modo assoluto l’ ipotesi di una qualche azione del farmaco, fino a proporre in maniera esplicita che” il policosanolo dovrebbe essere aggiunto alla lista dei supplementi nutrizionali che difettano di validità scientifica .”
Alcune altre sostanze sembrano interessanti: la Berberina è un alcaloide estraibile da diverse piante medicinali come l’ Hydrastis canadensis (Goldenseal, sigillo d’oro ) appartenente alla famiglia delle ranuncolaceae In un recente trial 43 pazienti ipercolesterolemici sono stati randomizzati per ricevere 2 volte al giorno o mg 500 di berberina (n = 32) o placebo (n = 11) per 3 mesi. Nel gruppo trattato con berberina, rispetto alla base line , il livello medio del colesterolo serico è caduto del 29% (p < 0.0001), l’ LDL-colesterolo ed i trigliceridi si sono ridotti rispettivamente del del 25% (p < 0.0001) e del 35% (p < 0.0001), mentre il livello medio dell’ HDL-colesterolo è rimasto immmutato. Nessun effetto secondario è stato segnalato, tranne costipazione. In vitro la berberina sembra modulare direttamente l'espressione del recettore LDL con un mecccanismo d’ azione ipolipidemizzante diverso da quello delle statine.
Il lievito di riso rosso o Monascus purpureus, è utilizzato in Cina da secoli per preparare il vino rosso di riso esaltatore di sapidità da secoli. Monacus purpureus contiene una grande quantità di sostanze farmacologicamente e tra queste le monacoline, soprattutto monacolina K, identica dal punto di vista biochimico alla lovastatina. E’ quindi a tutti gli effetti una statina naturale, con uguale efficacia ed effetti collaterali, tanto è vero che l’ FDA ha ricorso contro la commercializzazione negli stati uniti di integratori a base di Monascus Purpureus sostenendo che tali prodotti non sono un supplemento dietetico, ma piuttosto “un farmaco, quindi non commercializzabile come prodotto dietetico sotto i termini del Dietary Supplement Health and Education Act” del 1994 ed ancora sono stati riportati tre casi di miopatia direttamente correlati all’ uso Monascus purpureus, cosi da sconsigliarne la somministrazione come alternativa alle statine in pazienti con miopatia indotta da tali farmaci.
In conclusione il clinico deve ragionare con prudenza prima di inscrivere un paziente in una dislipidenia o in una classe di rischio. Ha a disposizione farmaci estremamente attivi di certa efficacia in prevenzione secondaria e (con qualche dubbio) in prevenzione primaria . La dieta dovrebbe essere il primo passo. L’ uso di “sostanze naturali” alternative, allo stato attuale delle conoscenze, va valutato “letteratura alla mano”, con le ovvie conseguenze.
COSA FARE SE HAI IL COLESTEROLO ALTO:
A) valutare i fattori di rischio, quelli da prendere in considerazione sono:
Ø fumo di sigaretta
Ø Ipertensione (BP ï, ³ 140/90 mmHg o terapia antipertensiva)
Ø Colesterolo HDL basso (<40 mg / dL)
Ø Storia familiare di malattia coronarica prematura
Ø CHD in maschi parente di primo grado <55 anni
Ø CHD nelle donne parente di primo grado <65 anni
Ø Età (uomini >45 anni; donne >55 anni)
Ø diabete (In ATP III, il diabete è considerato come un equivalente di rischio CHD)
B) 3 mesi di dieta
C) Visita dopo 3 mesi e valutare i valori a dieta stabile: se valori ancora elevati valutare farmaci secondo il seguente criterio.
Ø Se non si hanno fattori di rischio o solo un fattore, solo con LDL sopra i >190 mg/dL si dovrebbe valutare terapia con farmaci.
Ø Se si hanno 2 o più fattori di rischio con LDL sopra i >130 mg/dL se con la dieta non si riesce a ridurre il valore si dovrebbe valutare terapia con farmaci
Ø Se diabete o rischi multipli gravi con RA >20% sopra i 100 di LDL si dovrebbero assumere farmaci
D) Iniziando terapia con statine controllare dopoi 15 giorni transaminasi, cpk. Se si hanno dolori muscolari avvertire il medico. Miopatia con CPK elevati e transaminasi elevate sono effetti collaterali della terapia con statine. Il medico dovrà valutare l’ eventuale mantenimento o sospensione della malattia.
E) Visita di ritorno a circa 6 settimane con nuovo controllo sull’ assetto lipidico.
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